SNAR اجازه می دهد تا با انواع مختلف و آتروپیزومترهای متنوع برای Med Chem کلیک کنید
آغاز هنگامی که ما شروع به ایجاد آزمایشگاه خود در IOCB در پراگ کردیم ، ما نمی توانیم صبر کنیم تا روش ها و راهکارهایی را برای سنتز آتروپیزومترها ایجاد کنیم ، ایزومرهای سازه ای که در کشف داروها به طور فزاینده ای محبوب می شوند[1]حرف هدف اصلی ما ارائه روشهای مؤثر ، سریع ، مدولار و قابل برنامه ریزی برای سنتز کتابخانه های آتروپیزومتر شبیه به داروهای مربوط به Med Chem بود. دو ویژگی داخلی آتروپیزومتر وقتی فکر می کنیم و پروژه های خود را توجیه می کنیم مهمترین هستند (شکل 1A). اول ، آتروپیزومرها ترکیبات استریل هستند. بنابراین ، اگر کسی واکنش های مؤثر نسبت به سنتز آنها ایجاد کند ، فرد واکنش های مؤثر ایجاد می کند به خودی خودثانیه دوم ، آتروپیزومرها سه بعدی ، در حال حاضر بی ثبات ترین و به دنبال اشکال مولکول های فعال زیستی مورد استفاده در مراحل اولیه معاینات پزشکی شیمی هستند[2]. ،[3]همانطور که می توانیم تصور کنیم ، کار بر روی موضوعی که آزمایشگاه جدید را ایجاد می کند ، با چالش های بسیاری روبرو شده است ، اما همانطور که گفته می شود ، “نیاز مادر اختراع است.” همانطور که مواد شیمیایی و ابزاری را خریداری و سازمان دادیم ، به سنتز باشکوه Nakamura Cihunamide B رسیدیم[4]پپتید ماکروسیکلیک آتروپیزومری ضد باکتریایی جذاب و طبیعی که وجود دارد (شکل 1B). اولین قدم در سنتز جایگزینی معطر هسته ای مؤثر بود (sدرAR) ، از جمله اسید کربوکسیلیک بدون محافظت از BOC (!) و فلوراید فعال ARIL. در جستجوی ادبیات نشان داد که چنین واکنش هایی ، حداقل برای مشتقات افراطی و کاربازول ، برای سنتز روابط نسبتاً بدون مانع مؤثر است اما می تواند S باشد.درAR اجازه می دهد تا سنتز آتروپیزومتر مؤثر و قابل استفاده باشد؟ پاسخ این سؤال ما را به یک سفر دلپذیر و تا حدودی غیر منتظره سوق داد ، تا جایی که ممکن است اکنون اغراق آمیز نباشددرAR به عنوان واکنشی از کلیک بین n-heterocycles و fluorores با کمبود الکترون. ما شرایط عملی را برای سنتز بسیاری از آتروپیزومترهای متنوع ایجاد کرده ایم ، که می تواند منجر به تعداد بیشتری از داروهای سه بعدی مشابه داروها شود. امکانات بی پایان است و ما انتظار داریم که این کار توسط گروه های شیمی دارویی به طور گسترده ای مورد استفاده قرار گیرد. سرگرم کننده است ، اما جای تعجب آور نیست که این الهام از رویکرد هدف محور ناشی می شود و تأکید می کند که چرا ما همچنان به خواندن و مطالعه سنتز کلی یک محصول طبیعی در گروه های جلسات گروهی خود ادامه خواهیم داد.
شکل 1. اهداف ، انگیزه ها ، الهام بخش و توسعه واکنش کلیک بر روی آتروپیزومرهای CN.
توسعه بهینه شده مادرشرایط AR برای هر آزمایشگاه در جهان قابل دسترسی است (شکل 1B). یک معادل آن را می گیرد در-Heterocycle ، 1.0 معادل فلورو (یا کلرو) -aarene ، 2.0 معادل CS2هم3 و کلاس DMSO از معرف در یک ظرف باز. دامنه بسیار گسترده است و ما یک فرایند اساسی می نامیم روش (شکل 2a). البته ، پkبوها ملاحظات مرتبط هستند و ما NKH از 10-21 داریم پkبوها واحدهای عملیاتی و فلوئوروها باید کمبود الکترونی داشته باشند ، اگرچه ما نشان می دهیم که با افزایش دما ، حتی الکتروپیل های غیرقابل قبول شکل گیری تولیدی یک آتروپیزومتر را درگیر می کنند. به منظور جذاب تر شدن برای شیمی دانان درمانی ، ما رویکردی را برای سنتز باند بالا (شکل 2C) تأیید کرده ایم که می تواند در صفحه زیست شناسی مستقیم (D2B) اجرا شود[5]S چرا می توان این کار را انجام داد؟ چون سدرواکنشهای AR دارای یک محلول بالا هستند ، نمک های نامحلول تولید می کنند که می توانند به صورت محصول فیلتر شوند و در DMSO انجام می شوند ، اغلب حلال انتخاب در معاینات پزشکی شیمی. در اینجا ما برخی از آتروپیزومهرهایی را که سنتز کرده ایم نشان می دهیم ، اما لطفاً به خاطر داشته باشید که برای دیدن همه کارهایی که می توان انجام داد ، باید به اطلاعات اضافی تغییر دهید. ما سنتز تعداد زیادی از آتروپیزورهای C&T هتروسیکلیک را ارائه می دهیم که متنوع و متنوع هستند!
شکل 2. حرفدرAR انواع آتروپیزومترها را فراهم می کند و شرایط می تواند برای Med Chem استقبال کند.
البته ، ما در محدوده جاده مشکلی داشتیم و اگر مجبور شدیم نسخه های آتروپوس انتخابی را توسعه دهیم ، شاید روش کامل نیست زیرا کنترل واکنش پس زمینه می تواند دشوار باشد. برای مقابله با این مشکلات و سایر مشکلات ، ما نه یک بلکه دو کاتالیزوری را توسعه داده ایمدرانواع AR (شکل 3): 1) روش ب. با استفاده از NKSIR3 Heterocycles و TBAT (یا TBAF) به عنوان یک کاتالیزور[6]و 2) روش جنسخه پیشرفته با استفاده از Heterocycles به طور مستقیم NKH ، و توسط Ruppert-Prakash Reagent (ME) ترویج می شود3سیکف3) در ترکیب با منبع فلوراید[7]از جمله مزایای دیگر ، روشهای کاتالیزوری می توانند منجر به واکنش سریعتر (در مواردی که در ثانیه تکمیل می شوند) و گروه های عملکردی که پایه هایی مانند CS را تحمل نمی کنند2هم3 می تواند زنده بماند.
شکل 3. ایجاد دو واکنش سریع کاتالیزوری برای گسترش دامنه و موارد دیگر.
ما از دامنه وسیع و اثربخشی واکنش ها متعجب شدیم ، به خصوص به این دلیل که با ترکیباتی روبرو بودیم که برای سنتز دشوار است. ما با دانیل بیم ، دانشمندی که فعالیت مستقل خود را در دانشگاه شیمیایی و فناوری (UCT پراگ ، 400 متر دور از ما) برای محاسبات DFT آغاز کرده است ، همکاری کرده ایم. ما مشاهده کردیم که واکنش ها به تدریج پیش می روند. با فعال شدن الکتروفیل ، یک میزنهایمر میانی پایدار تشکیل می شود و مرحله اضافی یک تعیین سرعت است. چیز جدیدی در مورد آن نیست. با این حال ، نگاهی دقیق تر در میسنهایمر نشان می دهد که این محصول واسطه ای آتروپیزوم نیست ، زیرا سد چرخش CSN آن از آستانه آتروپیزومریسم و کمتر از نیمی از محصول بزرگتر است. (شکل 4a). چرا این مهم است؟ از آنجا که این نشان دهنده ترکیبات دشوار استریل (آتروپیزومترها) است ، می توان آنها را با شرایط گذرا سنتز کرد که ممکن است از آن جلوگیری نشود. ما امیدواریم که این ایده بتواند به شیمیدانان کمک کند تا روشهای بهتری را برای سنتز ترکیبات دشوار استریل توسعه دهند (شکل 4C).
شکل 4. تشکیل آتروپیزومتر توسط محصولات واسطه ای غیر آتروپیزومری (و بدون مانع!) و شرایط انتقالی.
کار ما به دو مرحله تقسیم شد: 1) مونتاژ فوق الذکر توسط sدرAR ، به دنبال 2) تنوع با روش های بی شماری. ماژول رویکرد به ما امکان داده است تا ترکیبات بی شماری ، آسان و سریع و بی شماری را با الهام از مولکول های فعال زیستی حاوی هترویریل سنتز کنیم: ماکروسیکولهای آتروپیزومریک ، از جمله پپتیدها ، محصولات دارویی اصلاح شده و ترکیبات به دست آمده از کلیک).
شکل 5 تنوع -سنتز جهت دار نشان دهنده روش و برنامه ریزی رویکرد است.
آینده واکنش ها و مفاهیم فوق در حال حاضر پروژه های دیگری را در آزمایشگاه و انستیتوی ما ایجاد کرده است ، اما ما امیدواریم که در یک محیط دانشگاهی و صنعتی برای سنتز ترکیبات فعال زیستی با روابط دشوار به جاهای دیگر عادت کنیم. ما اکنون اعتماد به نفس داریمدرواکنش های AR می توانند این چالش ها را برطرف کنند.
نویسنده:
Paulo HS Paioti
رهبر گروه در انستیتوی شیمی ارگانیک و بیوشیمی (IOCB پراگ)
سهم نویسندگان:
میشال شمیمک
Postdock در پراگ IOCB
پایتوش دی
دکترا در پراگ IOCB
Vilém Blahout
دکترا در پراگ IOCB
ادبیات
[1]S Clayden ، J. ، Moran ، WJ ، Edvard ، PJ & Laplante ، SR چالش آتروپیزومریسم در تشخیص مواد مخدر. angew شیمیایی. ، int. ویرایش 486398-6401 (2009).
[2]S Hung ، Aw et al. راه به سه قطعات بعدی با استفاده از سنتز متنوع. ناتل ACAD علمی ایالات متحده آمریکا 1086799-6804 (2011).
[3]S Brown ، DG & Boström ، J. تجزیه و تحلیل روشهای مصنوعی گذشته و فعلی برای شیمی دارو: از کجا همه واکنشهای جدید از بین رفتند؟ J. Med. شیمیایی 594443-4458 (2016).
[4]S یو ، ل. ؛ Nagata ، Y. & Nakamura ، H. سنتز Atroposelective Cihunamide B. J. Am. شیمیایی SOC. 1462549-2555 (2024).
[5]S توماس ، RP و همکاران. یک رویکرد بیولوژیکی مستقیم به شیمی پهنای باند بالا برای غربالگری یک قطعه جت. شیمیایی علمی 1212098–12106 (2021).
[6]S Sekino ، K. et al. سنتز کاتالیز شده فلوئورید-یون از بنزوبیزببورانزوفران کونژوگه شده از نردبان توسط واکنش جایگزینی معطر هسته ای درون مولکولی در شرایط فلزی و خفیف. ارگ تابستان 222892–2896 (2020).
[7]S Liu ، X. ، Xu ، C. ، Wang ، M. & Liu ، Q. Trifluoromethyltimelsylan: Trifluoromethylation Nucleophilic و خارج. شیمیایی Rev. 115683-730 (2015).
