بینش جدید در مورد پاسخ های محافظتی واکسن مالاریا: اختصاصیت آنتی بادی کودکانی را که در برابر مالاریا محافظت می شوند شناسایی می کند.

مقاله آلسیا هیسا، موسسه برنت

اقدامات متعددی برای کنترل مالاریا وجود دارد، از جمله داروهای ضد مالاریا، حشره کش ها، و دو واکسن مالاریا کودکان که قبلاً دارای مجوز هستند: RTS، S و R21. با این حال، مالاریا یکی از مخرب‌ترین بیماری‌های عفونی در سراسر جهان است که سالانه منجر به 240 میلیون عفونت و 600000 مرگ می‌شود که بیشتر در کودکان زیر 5 سال است.

دو واکسن RTS در حال حاضر موجود، S و R21، محافظت متوسط ​​و کوتاه مدت در برابر مالاریا در کودکان (حدود 55 تا 75 درصد در 12 ماهگی) ارائه می‌کنند و نیاز به درک نحوه عملکرد این واکسن‌ها و پاسخ‌های ایمنی منجر به محافظت در برخی از کودکان اما نه همه کودکان را برجسته می‌کنند.

در مطالعه اخیر ما، “ویژگی آنتی بادی ظریف با محافظت از مالاریا برای واکسن RTS،S در کودکان جوان آفریقایی ارتباط دارد”، پرسیدیم:

پاسخ‌های ایمونولوژیک خاصی که در کودکان خردسالی که در برابر مالاریا محافظت می‌شوند چه هستند و این در مقایسه با کودکان واکسینه‌شده که پس از واکسیناسیون محافظت نشده‌اند چگونه است؟

نگاهی فراتر از اندازه آنتی بادی.

هدف واکسن های RTS، S و R21 است پلاسمودیوم فالسیپاروم پروتئین circumsporozoite (CSP)، فراوان ترین پروتئین موجود در سطح انگل در مرحله پیش اریتروسیتی (پس از نیش پشه و قبل از ورود به کبد). CSP از نواحی «N-terminal»، «Central repeat» و «C-terminal» تشکیل شده است. سازه‌های واکسن شامل تنها بخشی از ناحیه «تکرار مرکزی» CSP و کل منطقه «ترمینال C» بود.

به طور معمول، مطالعات ایمنی زایی RTS، S و R21 پاسخ های ایمنی را در کودکان جوان واکسینه شده با اندازه گیری میزان آنتی بادی در ناحیه “تکرار مرکزی” تعیین می کند. با این حال، این نمی تواند به طور مداوم بین کودکان واکسینه شده که از مالاریا محافظت شده و محافظت نشده اند، تمایز قائل شود.

بنابراین، در مطالعه خود، ما بر روی اندازه‌گیری پاسخ‌های آنتی‌بادی به اهداف خاص CSP (اپی توپ‌ها) تمرکز کردیم تا ارزیابی کنیم که آیا این می‌تواند پاسخ‌های ایمنی محافظتی را بهتر شناسایی کند. اهداف خاص CSP عبارتند از:

• دنباله کوتاهی از ناحیه “تکرار مرکزی” متشکل از اسیدهای آمینه NANPNANP (به آن NANP گفته می شود₂).
• توالی کوتاهی که بر روی نواحی «N-terminal» و «تکرار مرکزی» متشکل از اسیدهای آمینه KQPADGNPDPNANPN (که به عنوان Junction نامیده می شود) همپوشانی دارد که از ساختار واکسن حذف شده است.

ما پاسخ آنتی بادی به NANP را اندازه گیری کردیم₂ و واکنش متقابل آنتی‌بادی به Junction در 735 کودک موزامبیکی 1-4 ساله که یکی از واکسن‌های دارای مجوز فعلی (RTS,S) را در یک کارآزمایی فاز IIb دریافت کردند.

یک یافته شگفت‌انگیز: ویژگی آنتی‌بادی به یک توالی کوتاه NANP و واکنش متقابل به توالی‌های Junction با محافظت در برابر مالاریا مرتبط است.

کودکان واکسینه شده با RTS،S آنتی بادی هایی تولید می کنند که می تواند NANP کوتاه را متصل کند₂ توالی و یک توالی پیوند شناختی (یا واکنش متقابل) جالب، اگرچه این توالی از ساختار واکسن حذف شده است.

یک یافته اصلی این بود که کودکان با پاسخ آنتی بادی بالا به NANP₂ و Junction Sequence خطر ابتلا به مالاریا بالینی را در طی یک دوره 18 ماهه پس از واکسیناسیون در مقایسه با کودکانی که پاسخ ضعیفی به این اهداف مهم انگل داشتند، کاهش قابل توجهی داشت. با این حال، ما دریافتیم که اندازه‌گیری پاسخ آنتی‌بادی به دنباله‌ای که ناحیه «تکرار مرکزی» را نشان می‌دهد، نمی‌تواند به‌طور مؤثری بین کودکان محافظت‌شده و محافظت‌نشده تمایز قائل شود. قوی ترین محافظت در کودکانی مشاهده شد که پاسخ های بالایی به هر دو NANP داشتند₂ و توالی های پیوندی به طور همزمان و قابل توجه، کودکان با پاسخ کم به هر دو NANP₂ و Junction دارای میزان مالاریا مشابه کودکانی بودند که واکسن RTS,S را دریافت نکردند. تجزیه و تحلیل بیشتر نشان داد که کودکان با آنتی بادی بالا به هر دو NANP پاسخ می دهند₂ توالی‌های پیوند دهنده همچنین فعالیت‌های عملکردی با واسطه آنتی‌بادی Fc، از جمله تثبیت مکمل C1q و اتصال FcgRIII، پاسخ‌های ایمنی مهم مرتبط با پلاسمودیوم فالسیپاروم از بین بردن انگل ها

امضاهای آنتی بادی خاصی که ما شناسایی کردیم توانستند به طور موثر کودکان واکسینه شده را که از مالاریا محافظت شده بودند شناسایی کنند.

تنها زیرمجموعه ای از کودکان پس از واکسیناسیون پاسخ های ایمنی محافظتی ایجاد می کنند.

اگرچه همه کودکان برنامه واکسن یکسانی را در همان مطالعه RTS,S دریافت کردند، ما ناهمگونی بالایی از پاسخ‌ها را مشاهده کردیم. تنها 19 درصد از کودکان شرکت کننده در این مطالعه، سطوح بالایی از آنتی بادی علیه NANP ایجاد کردند₂ و توالی های اتصالی که ما به عنوان محافظ ترین پروفایل پاسخ آنتی بادی شناسایی کردیم. اکثر کودکان (41٪) ویژگی آنتی بادی را به دنباله ای نشان دادند که نشان دهنده ناحیه “تکرار مرکزی” است و با محافظت در مطالعه ما مرتبط نبود، و زیر مجموعه نگران کننده از کودکان (21٪) پاسخ کلی آنتی بادی ضعیفی را نشان دادند.

تفاوت هایی که ما در ویژگی آنتی بادی مشاهده کردیم ممکن است توضیح دهد که چرا همه کودکان پس از واکسیناسیون با واکسن RTS،S محافظت نمی شوند.

پیامدهایی برای آزمایش‌های واکسن آینده و واکسن‌های نسل بعدی.

یافته های ما دو مفهوم اصلی دارند:

• ما همبستگی‌های ایمنی‌شناختی ارزشمندی را شناسایی کرده‌ایم که می‌توانند در آزمایش‌های واکسن آینده برای ارزیابی اثربخشی واکسن و نظارت بر پاسخ‌های ایمنی در گیرندگان واکسن استفاده شوند. تحقیقات بیشتری برای تایید این نتایج با نمونه هایی از جمعیت ها و گروه های سنی اضافی مورد نیاز است.
• ساختارهای فعلی واکسن مالاریا را می توان برای ارتقای پاسخ آنتی بادی بالاتر، در تعداد بیشتری از کودکان، به اهداف خاص CSP مرتبط با محافظت، مانند NANP، بهینه کرد.₂ و توالی های اتصالی که در این مطالعه شناسایی کردیم.

از همکارانمان در موسسه Burnet، ISGlobal، دانشگاه ادواردو موندلین موزامبیک، دانشگاه RMIT، دانشگاه لیدز، بیوتکنولوژی ARTES و همه خانواده‌هایی که در آزمایش شرکت کردند، تشکر فراوان داریم.

https://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.1004877