پاتوژن های داخل سلولی پیوندهای صمیمی با سلولهای میزبان ایجاد می کنند تا سوله هایی را که رشد بهینه را حفظ می کنند ، تشخیص دهند. برای حفظ این محیط ایده آل ، پاتوژن ها با دفاع میزبان مانند واکنشهای التهابی ، سمیت ژنتیک و مرگ سلولی مبارزه می کنند. چنین میزبان نگهبان یک فاکتور رونویسی تومور ، p53 است ، که واکنش میزبان به آسیب DNA را برای حفظ هموستاز سلولی کنترل می کند و در نهایت تعادل سطح چند سلولی یا مهمان نواز را فراهم می کند. جهش در ژن که P53 را رمزگذاری می کند ، TP53مشخصه بارز بیش از نیمی از سرطان در انسان ، از جمله مواردی است که ناشی از عفونت هایی مانند پاپیلومای انسانی (HPV) است. اهمیت p53 برای هموستاز سلولی آن را به هدف اصلی عوامل بیماری زا تبدیل می کند.
Scrub Typhus یک بیماری با بیش از یک میلیون مورد در سال در آسیا و اقیانوسیه است و سفرهای مربوط به سفر به آفریقا ، آمریکای جنوبی و خاورمیانه نیست. عامل ایجاد کننده ، O. Tsutwagamushiیک باکتری داخل سلولی اجباری است که در هر قاره به جز قطب جنوب یافت می شود. Typhus Scrub می تواند باعث ایجاد علائم تب خفیف و لرز در نارسایی اندام و مرگ بزرگ شود. درمانگران مؤثر در برابر این بیماری محدود هستند و هیچ واکسن در دسترس نیست. علیرغم نشان دهنده واضح مبنی بر اینکه حصبه اسکراب یک تهدید جهانی برای سلامتی است ، درک ما از جهت گیری پاتوبیولوژی و چگونگی این امر منجر به بیماری می شود.
ما نظرسنجی خود را برای ریختن نور بر اجزای میزبان آغاز کرده ایم ، اساسی O. Tsutwagamushi پاتوژنز. ما شروع به ارزیابی تغییرات در بیان ژن میزبان با استفاده از RNASEQ کردیم. جهت گیری یک چرخه تکثیر در 3-5 روز وجود دارد. بنابراین ، در تلاش برای ضبط کامل تغییرات در پویایی میزبان در هنگام عفونت ، ما متن میزبان را در زمان های مختلف در طول چرخه تعریف کردیم. این تجزیه و تحلیل سه موضوع جامع را نشان داد: 1) کپی میزبان عمدتاً تحت تأثیر قرار نمی گیرد O. Tsutwagamushi وزن زیاد است ؛ 2) پاسخهای رونویسی ضد میکروبی (به عنوان مثال اینترفرون ، NF-KB ، IL-10 ، فعال سازی التهابی) در بالا تنظیم می شوند O. Tsutwagamushi بار 3) علاوه بر پاسخ های ضد میکروبی ، TP53 و ژنهای درگیر در مسیرهای آن در زیر زنجیره (به عنوان مثال تکثیر و چرخه سلولی ، پاسخ به DNA و آسیب آپوپتوز) تنها رونوشت های تغییر یافته در متفاوت هستند O. Tsutwagamushiحرف چرخه تکثیر. دو مدل اول مطابق با کار قبلی است که پاتوژن های داخل سلولی را بررسی می کنند ، به ویژه آنهایی که باید برای مدت طولانی در سلول های میزبان ادامه دهند ، مانند O. Tsutsugamushi. با این حال ، یافته سوم غیر منتظره بود. از آنجا که p53 تنظیم کننده اصلی یکپارچگی سلولهای میزبان است و بنابراین برای حفظ یک محیط داخل سلولی دوست دختر لازم است ، ما منطقی داریم که اختلال در تنظیم p53 و مسیرهای آن می تواند برای آن ضروری باشد O. Tsutwagamushi بهینه سازی طاقچه.
TP53 به طور قابل توجهی کاهش می یابد جهت گیری سلولهای آلوده و این به معنای پروتئین پایین تر p53 است. بسیاری از پاتوژن های داخل سلولی مانند HPV ، کلامیدیا تراکوماتیسوت yoelii P53 را مستقیماً برای تجزیه پروتئاز 26S با همکاری ماشین آلات برای همه گیر بودن سلول میزبان هدایت کنید. به عنوان O. Tsutwagamushi همچنین این دستگاه را به نفع خود منحرف کرد ، مرحله منطقی بعدی تعیین اینکه آیا جهت گیری p53 را به پروتئاز می فرستد. جذاب ، O. Tsutwagamushi برای آزاد کردن سلول P53 و در نتیجه فقط اهداف را به هیچ عنوان میزبان دستگاه های همه جا و نه پروتئاز نیاز دارد. TP53 عبارتی که هنوز برای هیچ میکروب دیگری نشان داده نشده است.
P53 چندین فرآیند مختلف سلولهای مهمان نواز را برای هموستاز کنترل می کند. ما قدردانی کردیم O. Tsutwagamushi این عفونت بر این مسیرها تأثیر می گذارد ، از جمله تکثیر سلولهای میزبان و چرخه سلولی ، واکنش برای بازگرداندن آسیب DNA و آپوپتوز. p53 تکثیر میزبان و چرخه سلولی پاسگاه های مختلف را مهار می کند ، بنابراین انتظار می رود که تکثیر در طی کنترل کنترل شود جهت گیری عفونت با این حال ، ما برعکس را تماشا کردیم. O. Tsutwagamushi به دلایلی که در حال حاضر نامشخص است ، تکثیر سلولهای میزبان در فاز تکثیر DNA چرخه سلولی را کند می کند. سپس مشخص کردیم که آیا پاسخ به ترمیم آسیب DNA در هنگام عفونت تغییر یافته است. جالب اینجاست که سلولهای آلوده آسیب DNA را نشان نمی دهند یا تا زمانی که وزن باکتریایی زیاد نشود ، واکنش ترمیم نصب نمی کنند. علاوه بر این ، جهت گیری سمیت ژنوتیک را در حضور DNA مهار می کند و به درمان ضد سرطان ، اتوسید آسیب می رساند. مطابق با این داده ها ، O. Tsutwagamushi همچنین باعث مهار آپوپتوز می شود ، حتی اگر آسیب DNA به عفونت دیرهنگام القا شود. این اکتشافات دو بار است: 1) O. Tsutwagamushi مانع شدن TP53 بیان و ممنوعیت سمیت ژنتیکی و مرگ سلولی برنامه ریزی شده. 2) عدم وجود p53 ، تبدیل شده اجازه می دهد جهت گیری برای اصلاح فرآیندهای مهم میزبان ، مانند چرخه سلولی میزبان برای محافظت از طاقچه آن و حفظ تکثیر. O. Tsutsugamushi بیان پروتئین برای خلاص شدن از شر P53 ضروری است. ما فرض کردیم که یک اثر پروتئین باکتریایی درگیر است. خوشبختانه ، ما قبلاً یک مؤثر حاوی تکرار آنکیرین ، ANK13 را شناسایی کرده ایم ، که در سراسر جهان بیان ژن میزبان ، از جمله بیان ، از جمله را تعدیل می کند TP53ما تأیید کرده ایم که ANK13 در حال کاهش است TP53 و P53 ، و همچنین در برابر سمیت ژنتیکی و آپوپتوز محافظت می کند.
ایجاد شده در Biorender. Carlyon ، J. (2025) https://biorender.com/h39yav5
پاتوژن های داخل سلولی استراتژی هایی را برای ماندن ناشناس در ضمن ایجاد و حفظ یک محیط ایده آل برای تکثیر میکروبی ایجاد کرده اند. از آنجا که p53 یک تنظیم کننده اصلی مسیرهای بی شماری است ، برای بقای سلولهای میزبان ضروری است ، به طور غیرقابل توصیف سهم مهمی در مکانیسم های مخفی میکروبی و در نهایت پاتوژنز است. به طور کلی ، این مطالعه p53 را به عنوان یک هدف اصلی برای آن برجسته می کند O. Tsutwagamushi و احتمالاً سایر عوامل بیماری زا برای حفظ طاقچه داخل سلولی و نشان می دهد که اختلال در تنظیم P53 یک محیط برنامه نویسی ایجاد می کند که میکروب ها برای تأمین نیازهای خاص تناسب اندام خود مربوط می شوند. سرانجام ، اکتشافات ما بیشتر P53 را به عنوان یک مولکول ضد میکروبی اعتبار می دهد و با گروه عظیمی از درمانگران سرطان با هدف بازگرداندن سطح p53 راهی برای استفاده از داروهای قبلاً توسعه یافته با هدف میزبان در برابر پاتوژن های داخل سلولی فراهم می کند.
